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Effects of activated protein C on the mesenteric microcirculation and cytokine release during experimental endotoxemia

[Effets de la protéine C activée sur la microcirculation mésentérique et la libération de cytokines durant une endotoxémie expérimentale]

Christian Lehmann, MD^*,, Ricardo Scheibe, Michael Schade, Konrad Meissner, MD^,, Matthias Gründling, MD, Taras Usichenko, MD, Michael Wendt, MD, Orlando Hung, MD^*, Sara Whynot^*, Michael Murphy, MD^* and Dragan Pavlovic, MD

^* From the Department of Anesthesia, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada; the
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Ernst-Moritz-Arndt University, Greifswald, Germany; and the
Department of Anesthesiology, Washington University Medical Center, St. Louis, Missouri, USA.

Address correspondence to: Prof. Christian Lehmann, MD, Department of Anesthesia, Dalhousie University, 1278 Tower Road, 10 West, Halifax, Nova Scotia B3H 2Y9, Canada. Phone: 902-473-4344; Fax: 902-423-9454; E-mail: chlehmann{at}dal.ca

Objectif : La protéine C activée (PCA) est le premier médicament anti-inflammatoire à être approuvé pour le traitement des septicémies sévères. Cependant, les mécanismes sous-jacents de cette protéine ne sont pas encore complètement compris. C’est pourquoi notre étude avait pour but d’évaluer les effets de la PCA sur la microcirculation (interaction mésentérique leucocytaire-endothéliale, extravasation plasmatique) en utilisant la microscopie intravitale (IVM) ainsi que ses effets sur la libération de cytokines pendant une endotoxémie expérimentale chez les rats.

Méthode : Nous avons randomisé quarante rats Lewis mâles en quatre groupes (n = 10 par groupe) : témoin, LPS (15 mg·kg^–1 lipopolysaccharide iv), PCA (2 mg·kg^–1 PCA iv), et LPS+PCA. Nous avons évalué les interactions mésentériques leucocytaires-endothéliales et l’extravasation plasmatique à zéro, une et deux heures après l’administration de LPS et de PCA par MIV. Les niveaux plasmatiques de facteur onconécrosant- , d’IL-1β, d’interleukine (IL)-6, et d’IL-10 ont été mesurés à zéro et deux heures.

Résultats : L’adhérence leucocytaire (–74 %) et l’extravasation plasmatique (–28 %) pendant l’endotoxémie ont été significativement réduites après un traitement avec PCA, par rapport aux animaux LPS non traités (P = 0,0001 et P = 0,0004, respectivement). La libération d’interleukine-1ß était également réduite de façon significative par le traitement avec PCA (2567,4 ± 320,9 pg·mL^–1 dans le groupe LPS vs 1626,1 ± 427,2 pg·mL^–1 dans le groupe LPS+PCA ; P = 0,001).

Conclusion : Ces expériences sur les rongeurs ont montré que le traitement à base de PCA atténuait de manière significative la détérioration de la microcirculation mésentérique ainsi que la libération systémique d’IL-1ß provoquées par le choc endotoxique. En raison du rôle primordial de la microcirculation dans la pathogenèse continue de la septicémie et dans le syndrome de défaillance multisystémique, ces effets pourraient avoir une importance clinique.

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